¿Por qué la evolución no ha borrado los genes que nos enferman?

Si un gen te sube el riesgo de una enfermedad, deberías tener menos hijos y ese gen debería desaparecer. Pero no desaparece. Miles de variantes de riesgo siguen ahí, generación tras generación.

Paper: Brigos-Barril et al. (2026), Nature Ecology & Evolution · DOI

Video: [Pendiente]

El equipo cruzó datos genéticos de 62 enfermedades con datos de longevidad y de número de hijos, usando dos biobancos enormes (UK Biobank y FinRegistry). La idea que ponen a prueba viene de la teoría de historia de vida: una variante dañina puede sobrevivir si, además de enfermar, te ayuda a tener más descendencia. Le llaman pleiotropía antagónica — un mismo gen con un efecto bueno y uno malo tirando en direcciones opuestas.

La pregunta concreta: ¿los alelos de riesgo persisten porque, en promedio, suben la fertilidad aunque cuesten salud y años de vida?

# ══════════════════════════════════════════════════════════════
# Configuración — modifica estos valores para explorar
# ══════════════════════════════════════════════════════════════
N_DISEASES = 62              # enfermedades analizadas
UMBRAL_ONSET = 40           # edad (años) que separa aparición temprana / tardía
COLOR_DATOS = '#2563EB'      # azul CaM
COLOR_ALERTA = '#DC2626'     # rojo
COLOR_SECUNDARIO = '#059669' # emerald
COLOR_REFERENCIA = '#D97706' # amber
COLOR_GRIS = '#BBBBBB'
FUENTE = 'Fuente: Brigos-Barril et al. (2026), Nature Ecol. Evol. | Datos: Zenodo 20439635'

import os, urllib.request
import numpy as np
import pandas as pd
import matplotlib.pyplot as plt
from scipy import stats

# Estilo CaM (local -> fallback GitHub raw)
BASE = 'https://raw.githubusercontent.com/Ciencia-a-Mordiscos/lab/main'
style_file = '../../cam.mplstyle'
if not os.path.exists(style_file):
    style_file = '/tmp/cam.mplstyle'
    if not os.path.exists(style_file):
        urllib.request.urlretrieve(f'{BASE}/cam.mplstyle', style_file)
plt.style.use(style_file)

DATA = 'datos'
tradeoff = pd.read_csv(f'{DATA}/tradeoff_loci.csv')          # 285 loci pleiotrópicos
childless = pd.read_csv(f'{DATA}/childlessness_by_onset.csv') # 62 enfermedades
sds = pd.read_csv(f'{DATA}/seleccion_sds.csv')                # 293 alelos, señal de selección
mr = pd.read_csv(f'{DATA}/mr_results.csv')                    # randomización mendeliana

print('Loci pleiotrópicos (fertilidad + riesgo):', len(tradeoff))
print('Enfermedades con datos de hijos          :', len(childless))
print('Alelos con señal de selección (SDS)      :', len(sds))
print('Pruebas de randomización mendeliana      :', len(mr))

Loci pleiotrópicos (fertilidad + riesgo): 285
Enfermedades con datos de hijos          : 62
Alelos con señal de selección (SDS)      : 293
Pruebas de randomización mendeliana      : 88

El canje evolutivo (trade-off), en una sola gráfica

Aquí está.

x = tradeoff['fert_z_riskallele']   # efecto del alelo de riesgo sobre la fertilidad
y = tradeoff['lifespan_z_riskallele'] # efecto del mismo alelo sobre la longevidad

# Correlación: Spearman por defecto (datos no normales) + Pearson (lo que reporta el paper)
rho, p_rho = stats.spearmanr(x, y)
r_pearson, p_pearson = stats.pearsonr(x, y)
print(f'Spearman rho = {rho:.3f} (p = {p_rho:.1e})')
print(f'Pearson  r   = {r_pearson:.3f} (p = {p_pearson:.1e})  <- valor del paper')

fig, ax = plt.subplots(figsize=(13, 5.5))
ax.axhline(0, color=COLOR_GRIS, linewidth=1, zorder=1)
ax.axvline(0, color=COLOR_GRIS, linewidth=1, zorder=1)
ax.scatter(x, y, color=COLOR_DATOS, s=42, alpha=0.75,
           edgecolors='white', linewidths=0.5, zorder=5)

# Recta de tendencia (mínimos cuadrados) para hacer visible la pendiente negativa
b, a = np.polyfit(x, y, 1)
xs = np.linspace(x.min(), x.max(), 100)
ax.plot(xs, a + b*xs, color=COLOR_ALERTA, linewidth=2, linestyle='--', zorder=6)
ax.text(x.max()*0.72, a + b*x.max()*0.72 - 0.9,
        f'tendencia (r = {r_pearson:.2f})', color=COLOR_ALERTA,
        fontsize=11, fontweight='bold')

ax.annotate('Sube fertilidad,\nacorta la vida',
            xy=(x.max()*0.85, y.min()*0.75), fontsize=10.5,
            color='#444444', ha='center', style='italic')

ax.set_title('¿Los genes que suben la fertilidad acortan la vida?',
             fontsize=14, fontweight='bold', pad=28)
ax.text(0.5, 1.03, '285 variantes de riesgo de enfermedad · efecto en fertilidad vs. efecto en longevidad',
        transform=ax.transAxes, fontsize=10, color='#666666', ha='center')
ax.set_xlabel('Efecto en fertilidad del alelo de riesgo (z)')
ax.set_ylabel('Efecto en longevidad (z)')
fig.text(0.13, -0.03, FUENTE, fontsize=7.5, color='#999999', style='italic')
plt.savefig('figuras/hero_tradeoff.png', dpi=200, bbox_inches='tight')
plt.show()

Spearman rho = -0.362 (p = 2.9e-10)
Pearson  r   = -0.351 (p = 1.1e-09)  <- valor del paper

La nube se inclina: cuanto más sube un alelo la fertilidad, más tiende a recortar la longevidad (r = −0,35, Pearson; ρ = −0,36, Spearman; n = 285). No es una relación fuerte —la mayoría de la dispersión queda sin explicar— pero es clara y muy significativa (p < 0,0001), y apunta en una sola dirección.

Un matiz honesto: si solo miras el efecto medio sobre la longevidad de estos alelos de riesgo, la caída es leve (z medio = −0,16) y no alcanza significancia por sí sola (p = 0,11). El hallazgo no es «estos alelos acortan la vida», es el trade-off: los que más ayudan a reproducirse son justo los que más cuestan en años. Correlación, no causa — es un estudio observacional.

El giro: ¿tener la enfermedad significa tener menos hijos?

Uno esperaría que estar enfermo reduzca el número de hijos. Los datos dicen algo más raro.

# Exceso de personas sin hijos entre afectados vs no afectados (puntos porcentuales)
rho_c, p_c = stats.spearmanr(childless['ADO_50'], childless['excess_childless_pp'])
r_c, _ = stats.pearsonr(childless['ADO_50'], childless['excess_childless_pp'])
early = childless[childless['onset_group'].str.contains('early')]
late = childless[childless['onset_group'].str.contains('late')]
print(f'Correlación edad de aparición vs exceso sin hijos: r = {r_c:.3f} / rho = {rho_c:.3f} (n = {len(childless)})')
print(f'Aparición temprana (<{UMBRAL_ONSET}a, n={len(early)}): exceso medio = {early["excess_childless_pp"].mean():+.2f} pp')
print(f'Aparición tardía  (>={UMBRAL_ONSET}a, n={len(late)}): exceso medio = {late["excess_childless_pp"].mean():+.2f} pp')
print(f'Enfermedades donde los afectados tienen MÁS hijos: {(childless["excess_childless_pp"]<0).sum()} de {len(childless)}')

fig, ax = plt.subplots(figsize=(13, 5.5))
ax.axhline(0, color=COLOR_GRIS, linewidth=1.2, zorder=1)
ax.axvline(UMBRAL_ONSET, color=COLOR_REFERENCIA, linewidth=1.5, linestyle=':', zorder=2)
ax.scatter(early['ADO_50'], early['excess_childless_pp'], color=COLOR_ALERTA, s=55,
           alpha=0.8, edgecolors='white', linewidths=0.5, zorder=5)
ax.scatter(late['ADO_50'], late['excess_childless_pp'], color=COLOR_DATOS, s=55,
           alpha=0.8, edgecolors='white', linewidths=0.5, zorder=5)
ax.text(22, early['excess_childless_pp'].max()*0.92, 'Aparición temprana',
        color=COLOR_ALERTA, fontsize=10, fontweight='bold', ha='center')
ax.text(62, -8, 'Aparición tardía', color=COLOR_DATOS, fontsize=10, fontweight='bold', ha='center')
ax.text(UMBRAL_ONSET+1, ax.get_ylim()[1]*0.82, f'{UMBRAL_ONSET} años',
        color=COLOR_REFERENCIA, fontsize=9, rotation=90, va='top')

ax.set_title('¿Cuándo aparece la enfermedad decide si tienes hijos?',
             fontsize=14, fontweight='bold', pad=28)
ax.text(0.5, 1.03, 'Edad típica de aparición vs. exceso de personas sin hijos entre los afectados (62 enfermedades)',
        transform=ax.transAxes, fontsize=10, color='#666666', ha='center')
ax.set_xlabel('Edad típica de aparición de la enfermedad (años)')
ax.set_ylabel('Exceso de personas sin hijos\nentre afectados (puntos porcentuales)')
fig.text(0.13, -0.05, FUENTE, fontsize=7.5, color='#999999', style='italic')
plt.savefig('figuras/childlessness_onset.png', dpi=200, bbox_inches='tight')
plt.show()

Correlación edad de aparición vs exceso sin hijos: r = -0.591 / rho = -0.544 (n = 62)
Aparición temprana (<40a, n=15): exceso medio = +11.82 pp
Aparición tardía  (>=40a, n=47): exceso medio = -2.04 pp
Enfermedades donde los afectados tienen MÁS hijos: 44 de 62

¿Correlación o causa? La prueba mendeliana

Hasta aquí todo son asociaciones. Para acercarse a la causalidad, el equipo usó randomización mendeliana: como los genes se reparten al azar en la concepción, sirven de «experimento natural» para preguntar si la predisposición a una enfermedad causa menos longevidad o menos fertilidad.

lon = mr[mr['outcome']=='longevity'][['Acronym','Estimate','Significance']].rename(
    columns={'Estimate':'est_lon','Significance':'sig_lon'})
fer = mr[mr['outcome']=='fertility'][['Acronym','Estimate','Significance']].rename(
    columns={'Estimate':'est_fer','Significance':'sig_fer'})
paired = lon.merge(fer, on='Acronym', how='inner')  # enfermedades probadas en ambos
print('Enfermedades probadas sobre longevidad y fertilidad:', len(paired))

n_lon = (mr['outcome']=='longevity').sum(); n_lon_sig = ((mr['outcome']=='longevity') & (mr['Significance']=='S')).sum()
n_fer = (mr['outcome']=='fertility').sum(); n_fer_sig = ((mr['outcome']=='fertility') & (mr['Significance']=='S')).sum()
print(f'Longevidad: {n_lon_sig} de {n_lon} efectos causales significativos')
print(f'Fertilidad: {n_fer_sig} de {n_fer} efectos causales significativos')

fig, ax = plt.subplots(figsize=(13, 5.5))
ax.axhline(0, color=COLOR_GRIS, linewidth=1, zorder=1)
ax.axvline(0, color=COLOR_GRIS, linewidth=1, zorder=1)
sig = paired['sig_lon']=='S'
ax.scatter(paired.loc[~sig,'est_lon'], paired.loc[~sig,'est_fer'], color=COLOR_GRIS, s=55,
           alpha=0.8, edgecolors='white', linewidths=0.5, zorder=4, label='efecto en longevidad no significativo')
ax.scatter(paired.loc[sig,'est_lon'], paired.loc[sig,'est_fer'], color=COLOR_ALERTA, s=60,
           alpha=0.85, edgecolors='white', linewidths=0.5, zorder=5, label='efecto en longevidad significativo')
ax.legend(fontsize=9, loc='upper left', framealpha=0.9)
ax.text(-0.62, 0.02, 'Menor longevidad', color=COLOR_ALERTA, fontsize=9.5, fontweight='bold')

ax.set_title('El efecto causal aparece en la longevidad, no en la fertilidad',
             fontsize=14, fontweight='bold', pad=28)
ax.text(0.5, 1.03, f'Randomización mendeliana · {len(paired)} enfermedades con predisposición genética probada en ambos ejes',
        transform=ax.transAxes, fontsize=10, color='#666666', ha='center')
ax.set_xlabel('Efecto de la enfermedad sobre la longevidad (log-OR)')
ax.set_ylabel('Efecto sobre la fertilidad (log-OR)')
fig.text(0.13, -0.03, FUENTE, fontsize=7.5, color='#999999', style='italic')
plt.savefig('figuras/mr_asymmetry.png', dpi=200, bbox_inches='tight')
plt.show()

Enfermedades probadas sobre longevidad y fertilidad: 41
Longevidad: 22 de 43 efectos causales significativos
Fertilidad: 12 de 45 efectos causales significativos

¿Y la selección natural sigue moviendo estos alelos?

Si el trade-off es real, la selección reciente debería haber favorecido las variantes que suben la fertilidad. Hay una firma en el genoma para medir eso: el SDS (singleton density score), que capta selección de los últimos ~2.000–3.000 años. Un SDS positivo = el alelo pro-fertilidad se ha vuelto más común.

vals = sds['sds_fertility_increasing']
media = vals.mean(); mediana = vals.median()
pct_pos = (vals > 0).mean()*100
t_stat, p_t = stats.ttest_1samp(vals, 0)
w_stat, p_w = stats.wilcoxon(vals)
print(f'SDS medio = {media:.3f} | mediana = {mediana:.3f} | {pct_pos:.1f}% positivos (n = {len(vals)})')
print(f't-test vs 0: p = {p_t:.1e}  |  Wilcoxon: p = {p_w:.1e}')

fig, ax = plt.subplots(figsize=(10, 5))
n, bins, patches = ax.hist(vals, bins=25, color=COLOR_DATOS, alpha=0.4,
                           edgecolor=COLOR_DATOS, linewidth=0.8)
y_max = n.max()*1.15
ax.set_ylim(0, y_max)
ax.axvline(0, color=COLOR_GRIS, linewidth=1.5, linestyle='--')
ax.axvline(media, color=COLOR_ALERTA, linewidth=2.5)
ax.annotate('', xy=(media, y_max*0.6), xytext=(0, y_max*0.6),
            arrowprops=dict(arrowstyle='<->', color='#666666', lw=1.5))
ax.text(media/2, y_max*0.68, f'corrimiento\n+{media:.2f}', ha='center',
        fontsize=9.5, color='#666666')
ax.text(-0.12, y_max*0.9, 'neutral (0)', color='#888888', fontsize=9, ha='right')
ax.text(media+0.18, y_max*0.82, f'media = {media:.2f}', color=COLOR_ALERTA,
        fontsize=9.5, fontweight='bold', ha='left')

ax.set_title('¿La selección reciente favoreció los alelos que suben la fertilidad?',
             fontsize=14, fontweight='bold', pad=28)
ax.text(0.5, 1.03, 'Distribución del SDS · positivo = el alelo pro-fertilidad se hizo más frecuente (n = 293)',
        transform=ax.transAxes, fontsize=10, color='#666666', ha='center')
ax.set_xlabel('SDS del alelo que aumenta la fertilidad')
ax.set_ylabel('Número de alelos')
fig.text(0.13, -0.03, FUENTE, fontsize=7.5, color='#999999', style='italic')
plt.savefig('figuras/sds_seleccion.png', dpi=200, bbox_inches='tight')
plt.show()

SDS medio = 0.277 | mediana = 0.178 | 56.3% positivos (n = 293)
t-test vs 0: p = 6.9e-05  |  Wilcoxon: p = 5.9e-04

Lo que los datos soportan

Afirmación	¿Soportada?	Detalle
Los alelos que suben la fertilidad tienden a acortar la longevidad	✅	r = −0,35 (Pearson) / ρ = −0,36 (Spearman), n = 285, p < 0,0001. Correlación moderada; el 88% de la dispersión queda sin explicar. Observacional: asociación, no causa.
Los alelos de riesgo, en promedio, acortan la vida	⚠️	El corrimiento medio es leve (z = −0,16) y no significativo en este subconjunto (p = 0,11). El paper apoya el efecto medio con el análisis genómico completo + MR, no con estos 285 loci.
La predisposición a la enfermedad reduce causalmente la longevidad	✅	Randomización mendeliana: 22 de 43 enfermedades con efecto significativo; 30 de 43 apuntan a menor longevidad. Único lugar donde el diseño permite hablar de causa.
…y también reduce la fertilidad	❌	Solo 12 de 45 significativas; el paper lo describe como sin evidencia robusta.
Estar enfermo casi siempre significa tener menos hijos	❌	Al revés para la mayoría: en 44 de 62 enfermedades los afectados tienen más hijos que los no afectados.
El giro ocurre en las enfermedades de aparición temprana	✅	Aparición <40 años: +11,8 pp de exceso sin hijos (n = 15); aparición ≥40: −2,0 pp (n = 47); la brecha entre grupos es grande (Cohen’s d = 1,85; Mann-Whitney p < 0,0001). Correlación edad↔coste: r = −0,59.
Estos alelos parecen favorecidos por la selección reciente	✅	SDS medio +0,28, 56% positivos, p = 7×10⁻⁵ (t) / 6×10⁻⁴ (Wilcoxon), n = 293.

Limitaciones: (1) Estudio observacional; salvo la randomización mendeliana sobre longevidad, todo es asociación. (2) El SDS capta selección de los últimos ~2.000–3.000 años; los «50.000 años» del abstract vienen de otras firmas (iHS/nSL) que no están en este archivo — no atribuir la señal SDS a esa ventana. (3) Datos de ascendencia mayoritariamente europea (UK Biobank, FinRegistry): no generaliza sin más a otras poblaciones. (4) La correlación del trade-off es moderada (r = −0,35): describe una tendencia poblacional, no el destino de ningún gen concreto.

Ahora tú

1. ¿El trade-off es más marcado en algunas enfermedades? Colorea la nube del hero por disease_code o filtra tradeoff[tradeoff['Acronym']=='ECZ'] y recalcula la correlación por enfermedad. ¿Alguna invierte el signo?

2. ¿Cambia el umbral de aparición la historia? Mueve UMBRAL_ONSET de 40 a 35 o a 45 en la celda de configuración y vuelve a ejecutar la gráfica del giro. ¿Cuán sensible es el patrón al corte?

3. ¿Qué enfermedades pesan más en la selección? Ordena sds por sds_fertility_increasing y mira los alelos con SDS más alto: sds.nlargest(10, 'sds_fertility_increasing')[['DiseaseName','sds_fertility_increasing']]. ¿Se repite alguna enfermedad?

# --- EXPERIMENTA AQUÍ ---
# ¿Qué enfermedades muestran el trade-off más fuerte por sí solas?
# Calculamos la correlación fertilidad-longevidad dentro de cada enfermedad con >=8 loci.
por_enfermedad = []
for acr, g in tradeoff.groupby('Acronym'):
    if len(g) >= 8:
        r, p = stats.spearmanr(g['fert_z_riskallele'], g['lifespan_z_riskallele'])
        por_enfermedad.append((acr, len(g), round(r, 2), round(p, 3)))
tabla = pd.DataFrame(por_enfermedad, columns=['Enfermedad', 'n_loci', 'rho', 'p']).sort_values('rho')
print('Trade-off por enfermedad (rho más negativo = trade-off más fuerte):')
print(tabla.head(8).to_string(index=False))

Trade-off por enfermedad (rho más negativo = trade-off más fuerte):
Enfermedad  n_loci   rho     p
        BD       8 -0.86 0.007
      CHRO      15 -0.45 0.092
       AUD      18 -0.39 0.106
       ULC       9 -0.27 0.488
       INS      24 -0.22 0.294
       ECZ       9 -0.22 0.576
        RE      39 -0.21 0.190
       MDD      18  0.08 0.748

Fuentes

Paper: Genetic trade-offs in fertility and longevity explain the maintenance of disease-associated alleles in humans
Nature Ecology & Evolution, 2026-07-21

Dataset canónico: ecgenomics/whywegetsick: Reproducibility release for published manuscript
Zenodo — datos de reproducibilidad del manuscrito

Referencias citadas: Supplementary Tables S1-S16

19 afirmaciones del notebook verificadas contra estas fuentes