Hicieron crecer un intestino humano de 8 centímetros. En 10 semanas.#
Y no es solo un tubo de células. Es un intestino con su propio sistema nervioso entérico — el que controla la contracción, late solo, responde a fármacos. Hasta hoy, para llegar a eso había que ensamblarlo a mano juntando piezas. El equipo encontró un atajo: encerrarlo.
Paper: Large-scale and innervated functional human gut tissues for transplantation via transient spheroid confinement Revista: Nature Biomedical Engineering, 2026 DOI: 10.1038/s41551-026-01688-6
El problema que estaban resolviendo#
Los organoides de intestino existen desde hace años, pero les faltaba algo crítico: nervios. Sin sistema nervioso entérico (la red que controla la peristalsis), el tejido no se contrae bien, no responde a señales, no madura del todo. La solución estándar — los assembloides — exige cultivar nervios por separado y luego pegarlos al tejido. Lento, frágil, difícil de escalar.
El equipo probó otra ruta: imprimieron en 3D una bandeja que confina los esferoides mientras crecen. Esa restricción física es la que hace todo lo demás — el tamaño, los nervios, la maduración. Probaron la idea en tres órganos distintos: intestino delgado, colon y estómago.
# ══════════════════════════════════════════════════════════════
# Configuración — modifica estos valores para explorar
# ══════════════════════════════════════════════════════════════
COLOR_CCS = '#2563EB' # Sistema nuevo (Confined Culture System)
COLOR_HIO = '#999999' # Método tradicional (organoides clásicos)
COLOR_ALERTA = '#DC2626' # TTX, intervención farmacológica
COLOR_REFERENCIA = '#D97706'
COLOR_EXTRA = '#059669' # L-NAME (sintasa de óxido nítrico bloqueada)
FUENTE = 'Fuente: Park et al. (2026), Nature Biomedical Engineering — DOI: 10.1038/s41551-026-01688-6'
import os, urllib.request, json
import numpy as np
import pandas as pd
import matplotlib.pyplot as plt
from scipy import stats
# Cargar estilo CaM (local → fallback GitHub raw)
style_file = '../../cam.mplstyle'
if not os.path.exists(style_file):
style_file = '/tmp/cam.mplstyle'
if not os.path.exists(style_file):
urllib.request.urlretrieve(
'https://raw.githubusercontent.com/Ciencia-a-Mordiscos/lab/main/cam.mplstyle',
style_file
)
plt.style.use(style_file)
# Carga de datasets
fig1f = pd.read_csv('datos/fig1f_graft_size_intestino_delgado.csv')
fig5c = pd.read_csv('datos/fig5c_graft_size_colon.csv')
fig5f = pd.read_csv('datos/fig5f_graft_size_estomago.csv')
fig3b = pd.read_csv('datos/fig3b_amplitud_contractil.csv')
fig3f = pd.read_csv('datos/fig3f_ttx_si_ccs.csv')
fig3g = pd.read_csv('datos/fig3g_farmacologia_si_ccs.csv')
fig6j = pd.read_csv('datos/fig6j_fitc_flux_barrera.csv')
crypt = pd.read_csv('datos/ext_data_1j_crypt_depth.csv')
villus = pd.read_csv('datos/ext_data_1k_villus_height.csv')
muscle = pd.read_csv('datos/ext_data_1l_muscle_thickness.csv')
print(f'Intestino delgado (Fig 1f): n_HIO={len(fig1f[fig1f.tipo=="HIO"])}, n_SI_CCS={len(fig1f[fig1f.tipo=="SI CCS"])}')
print(f'Colon (Fig 5c): n_HCO={len(fig5c[fig5c.tipo=="HCO"])}, n_C_CCS={len(fig5c[fig5c.tipo=="C CCS"])}')
print(f'Estómago (Fig 5f): n_HaGO={len(fig5f[fig5f.tipo=="HaGO"])}, n_G_CCS={len(fig5f[fig5f.tipo=="G CCS"])}')
print(f'TTX pareado (Fig 3f): n={len(fig3f[fig3f.condicion=="control"])} (mismas muestras antes/después)')
print(f'Farmacología (Fig 3g): n={len(fig3g[fig3g.condicion=="control"])} por condición')
print(f'Barrera FITC (Fig 6j): n_sham={len(fig6j[fig6j.condicion=="SI CCS Sham"])}, n_tie_in={len(fig6j[fig6j.condicion=="SI CCS Tie In"])}')
Intestino delgado (Fig 1f): n_HIO=6, n_SI_CCS=9
Colon (Fig 5c): n_HCO=5, n_C_CCS=6
Estómago (Fig 5f): n_HaGO=6, n_G_CCS=5
TTX pareado (Fig 3f): n=8 (mismas muestras antes/después)
Farmacología (Fig 3g): n=8 por condición
Barrera FITC (Fig 6j): n_sham=3, n_tie_in=4
Aquí está el salto.#
# Gráfica hero — fold-change de tamaño en los tres órganos
fig, ax = plt.subplots(figsize=(13, 5.5))
np.random.seed(42)
datos = [
('Intestino\ndelgado', fig1f[fig1f.tipo == 'HIO']['tamano_cm2'].values,
fig1f[fig1f.tipo == 'SI CCS']['tamano_cm2'].values),
('Colon', fig5c[fig5c.tipo == 'HCO']['tamano_cm2'].values,
fig5c[fig5c.tipo == 'C CCS']['tamano_cm2'].values),
('Estómago', fig5f[fig5f.tipo == 'HaGO']['tamano_cm2'].values,
fig5f[fig5f.tipo == 'G CCS']['tamano_cm2'].values),
]
positions_clasico = [0, 2.5, 5]
positions_nuevo = [1, 3.5, 6]
for i, (organo, clasico, nuevo) in enumerate(datos):
# Método clásico (HIO/HCO/HaGO)
x_strip = np.linspace(positions_clasico[i] - 0.12, positions_clasico[i] + 0.12, len(clasico))
np.random.shuffle(x_strip)
ax.scatter(x_strip, clasico, color=COLOR_HIO, s=55, alpha=0.7,
edgecolors='white', linewidths=0.5, zorder=5)
m_c = clasico.mean(); sem_c = clasico.std(ddof=1) / np.sqrt(len(clasico))
ax.errorbar(positions_clasico[i], m_c, yerr=sem_c, fmt='_', color=COLOR_HIO,
markersize=22, markeredgewidth=3, capsize=6, capthick=1.5, zorder=6)
# Sistema nuevo (CCS)
x_strip = np.linspace(positions_nuevo[i] - 0.12, positions_nuevo[i] + 0.12, len(nuevo))
np.random.shuffle(x_strip)
ax.scatter(x_strip, nuevo, color=COLOR_CCS, s=55, alpha=0.85,
edgecolors='white', linewidths=0.5, zorder=5)
m_n = nuevo.mean(); sem_n = nuevo.std(ddof=1) / np.sqrt(len(nuevo))
ax.errorbar(positions_nuevo[i], m_n, yerr=sem_n, fmt='_', color=COLOR_CCS,
markersize=22, markeredgewidth=3, capsize=6, capthick=1.5, zorder=6)
# Anotación del fold-change
fold = m_n / m_c
ax.annotate(f'×{fold:.1f}',
xy=((positions_clasico[i] + positions_nuevo[i]) / 2, max(nuevo.max(), m_n) * 1.05),
fontsize=14, fontweight='bold', color=COLOR_CCS, ha='center')
ax.set_xticks([(a + b) / 2 for a, b in zip(positions_clasico, positions_nuevo)])
ax.set_xticklabels([d[0] for d in datos], fontsize=11, fontweight='bold')
# Etiquetas inline de método (sobre eje horizontal)
ax.text(positions_clasico[0], -1.1, 'tradicional', fontsize=9, color=COLOR_HIO,
ha='center', fontweight='bold')
ax.text(positions_nuevo[0], -1.1, 'confinado (CCS)', fontsize=9, color=COLOR_CCS,
ha='center', fontweight='bold')
ax.set_ylabel('Tamaño del injerto (cm²) a 10 semanas', fontsize=11)
ax.set_title('Tres órganos. Misma jugada. El injerto crece de 7 a 12 veces más grande.',
fontsize=14, fontweight='bold', pad=20)
ax.set_ylim(-1.5, max([d[2].max() for d in datos]) * 1.18)
ax.axhline(y=0, color='#cccccc', linewidth=0.8, zorder=1)
ax.text(0.98, 0.02, '━ media ± SEM', transform=ax.transAxes,
fontsize=8, color='#999999', ha='right', va='bottom', style='italic')
fig.text(0.13, -0.02, FUENTE, fontsize=7.5, color='#999999', style='italic')
plt.savefig('figuras/hero_tres_organos.png', dpi=200, bbox_inches='tight')
plt.show()
Lo que dicen los datos#
El paper había anunciado up to 10×. Calculando con los puntos individuales del Source Data:
Intestino delgado: 7× más grande — de ~0.7 a ~4.8 cm² (n = 6 vs 9, p = 0.0004, d = 3.8). El más conservador.
Colon: 12× más grande — de ~0.3 a ~3.2 cm² (n = 5 vs 6, p = 0.004, d = 3.1).
Estómago: 12× más grande — de ~0.4 a ~5 cm² (n = 6 vs 5, p = 0.004, d = 2.3).
Todos los p-values son Mann-Whitney de dos colas; d es Cohen’s d.
El «10×» del abstract es un buen promedio, pero esconde que los dos órganos donde el método empuja más fuerte son colon y estómago. El intestino delgado ya partía de injertos relativamente grandes con el método clásico — había menos margen.
Lo que ningún número del paper captura es la dispersión. Los puntos azules abren en abanico: hay organoides que llegaron a 7 o 10 cm². La heterogeneidad es real y honesta — no todos los confinamientos producen el mismo tejido.
¿Y por dentro? Mismo tejido, más maduro#
Que el injerto sea más grande no garantiza que sea mejor tejido. La pregunta de fondo: ¿la anatomía microscópica se ve también desarrollada? El equipo midió tres variables del intestino delgado a 10 semanas:
Profundidad de criptas: +41% (d = 5.0, p = 0.029)
Altura de vellosidades: +33% (d = 2.6, p = 0.029)
Grosor del músculo liso: +50% (d = 4.1, p = 0.029)
Todos n = 4 vs 4, Mann-Whitney de dos colas.
# Subplot triple: anatomía microscópica del intestino delgado
fig, axes = plt.subplots(1, 3, figsize=(13, 4.5))
variables = [
(crypt, 'profundidad_um', 'Profundidad\nde criptas', axes[0]),
(villus, 'altura_um', 'Altura\nde vellosidades', axes[1]),
(muscle, 'grosor_um', 'Grosor\nde músculo', axes[2]),
]
np.random.seed(42)
for df, col, titulo, ax in variables:
hio = df[df.tipo == 'HIO'][col].values
ccs = df[df.tipo == 'SI CCS'][col].values
x_h = np.linspace(-0.12, 0.12, len(hio)); np.random.shuffle(x_h)
x_c = np.linspace(0.88, 1.12, len(ccs)); np.random.shuffle(x_c)
ax.scatter(x_h, hio, color=COLOR_HIO, s=60, alpha=0.7,
edgecolors='white', linewidths=0.5, zorder=5)
ax.scatter(x_c, ccs, color=COLOR_CCS, s=60, alpha=0.85,
edgecolors='white', linewidths=0.5, zorder=5)
for pos, vals, color in [(0, hio, COLOR_HIO), (1, ccs, COLOR_CCS)]:
m = vals.mean(); sem = vals.std(ddof=1) / np.sqrt(len(vals))
ax.errorbar(pos, m, yerr=sem, fmt='_', color=color,
markersize=20, markeredgewidth=3, capsize=6, capthick=1.5, zorder=6)
cambio_pct = (ccs.mean() - hio.mean()) / hio.mean() * 100
ax.text(0.5, 1.04, f'+{cambio_pct:.0f}%',
transform=ax.transAxes, fontsize=13, fontweight='bold',
color=COLOR_CCS, ha='center')
ax.set_xticks([0, 1])
ax.set_xticklabels(['tradicional', 'CCS'], fontsize=9, fontweight='bold')
ax.get_xticklabels()[0].set_color(COLOR_HIO)
ax.get_xticklabels()[1].set_color(COLOR_CCS)
ax.set_title(titulo, fontsize=11, pad=28)
ax.set_ylabel('µm', fontsize=10)
ax.set_xlim(-0.5, 1.5)
axes[0].text(0.98, 0.02, '━ media ± SEM',
transform=axes[0].transAxes, fontsize=8, color='#999999',
ha='right', va='bottom', style='italic')
plt.tight_layout()
fig.text(0.13, -0.06,
'Fuente: Park et al. (2026), Extended Data Fig 1j-l — Nature Biomedical Engineering',
fontsize=7.5, color='#999999', style='italic')
plt.savefig('figuras/anatomia_microscopica.png', dpi=200, bbox_inches='tight')
plt.show()
¿Y los nervios funcionan?#
Crecer más grande es una cosa. Tener un sistema nervioso entérico que de verdad funciona es otra. La prueba real: si inyectas fármacos que apagan nervios específicos, ¿el tejido deja de responder?
Tres experimentos farmacológicos en serie:
TTX (tetrodotoxina) bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje — apaga toda transmisión nerviosa
L-NAME inhibe la enzima que produce óxido nítrico (NO) — apaga solo los nervios inhibitorios nitrérgicos
L-NAME + atropina añade el bloqueo colinérgico — quita también los nervios excitatorios
Si los datos cuadran, esa secuencia debe leerse así: TTX apaga todo, L-NAME sube la actividad (porque quita el freno inhibitorio), y atropina sobre L-NAME apaga lo que quedaba.
# Pharmacología — dos paneles: TTX pareado + L-NAME/atropina
fig, axes = plt.subplots(1, 2, figsize=(13, 5))
# === Panel A: TTX pareado ===
ax = axes[0]
control = fig3f[fig3f.condicion == 'control']['auc_neuromuscular'].values
ttx = fig3f[fig3f.condicion == 'after ttx']['auc_neuromuscular'].values
n = len(control)
# Líneas pareadas (cada muestra: control → after_TTX)
for c, t in zip(control, ttx):
ax.plot([0, 1], [c, t], color='#cccccc', linewidth=1, alpha=0.6, zorder=2)
ax.scatter([0]*n, control, color=COLOR_CCS, s=80, alpha=0.85,
edgecolors='white', linewidths=0.5, zorder=5)
ax.scatter([1]*n, ttx, color=COLOR_ALERTA, s=80, alpha=0.85,
edgecolors='white', linewidths=0.5, zorder=5)
# Test Wilcoxon pareado
w_stat, p_w = stats.wilcoxon(control, ttx)
ax.axhline(y=0, color='#cccccc', linewidth=0.8, zorder=1)
ax.set_xticks([0, 1])
ax.set_xticklabels(['control', 'tras TTX'], fontsize=10, fontweight='bold')
ax.get_xticklabels()[0].set_color(COLOR_CCS)
ax.get_xticklabels()[1].set_color(COLOR_ALERTA)
ax.set_ylabel('Actividad neuromuscular (AUC)', fontsize=10)
ax.set_xlim(-0.4, 1.4)
diff = control - ttx; d_paired = diff.mean() / diff.std(ddof=1)
ax.set_title(f'TTX apaga la transmisión nerviosa\nWilcoxon pareado: p = {p_w:.4f}, d pareado = {d_paired:.2f} (n={n})',
fontsize=11, pad=12)
# === Panel B: L-NAME y atropina ===
ax = axes[1]
ctrl = fig3g[fig3g.condicion == 'control']['respuesta'].values
ln = fig3g[fig3g.condicion == 'lname']['respuesta'].values
ln_a = fig3g[fig3g.condicion == 'lname+atropine']['respuesta'].values
n_g = len(ctrl)
np.random.seed(42)
for i, (vals, color, pos, label) in enumerate([
(ctrl, COLOR_CCS, 0, 'control'),
(ln, COLOR_EXTRA, 1, 'L-NAME'),
(ln_a, COLOR_ALERTA, 2, 'L-NAME\n+ atropina'),
]):
x_strip = np.linspace(pos - 0.12, pos + 0.12, len(vals)); np.random.shuffle(x_strip)
ax.scatter(x_strip, vals, color=color, s=70, alpha=0.85,
edgecolors='white', linewidths=0.5, zorder=5)
m = vals.mean(); sem = vals.std(ddof=1) / np.sqrt(len(vals))
ax.errorbar(pos, m, yerr=sem, fmt='_', color=color,
markersize=22, markeredgewidth=3, capsize=6, capthick=1.5, zorder=6)
ax.axhline(y=0, color='#cccccc', linewidth=0.8, zorder=1)
ax.set_xticks([0, 1, 2])
ax.set_xticklabels(['control', 'L-NAME', 'L-NAME\n+ atropina'], fontsize=10, fontweight='bold')
for tick, color in zip(ax.get_xticklabels(), [COLOR_CCS, COLOR_EXTRA, COLOR_ALERTA]):
tick.set_color(color)
ax.set_ylabel('Respuesta neuromuscular (AUC)', fontsize=10)
ax.set_xlim(-0.5, 2.5)
u1,p1 = stats.mannwhitneyu(ctrl, ln, alternative='two-sided'); u2,p2 = stats.mannwhitneyu(ln, ln_a, alternative='two-sided')
ax.set_title(f'L-NAME tiende a subir la actividad (vs ctrl: p={p1:.3f}, n.s.)\nAtropina la apaga sobre L-NAME (p={p2:.3f})',
fontsize=11, pad=12)
axes[0].text(0.98, 0.02, '━ media ± SEM',
transform=axes[0].transAxes, fontsize=8, color='#999999',
ha='right', va='bottom', style='italic')
plt.tight_layout()
fig.text(0.13, -0.04,
'Fuente: Park et al. (2026), Fig 3f-g — Nature Biomedical Engineering',
fontsize=7.5, color='#999999', style='italic')
plt.savefig('figuras/farmacologia.png', dpi=200, bbox_inches='tight')
plt.show()
La barrera. ¿Aguanta tras el transplante?#
Un tejido grande con nervios funcionales no sirve de nada si, al conectarlo al lumen del huésped, se vuelve permeable. La barrera intestinal es la primera línea de defensa frente a bacterias, toxinas y antígenos del propio contenido digestivo. Si se rompe, el animal se enferma.
El equipo midió el flujo de FITC-dextrán (un trazador fluorescente) a través de la pared del injerto, comparando organoides en posición sham (sin conectar al lumen) con organoides en posición tie-in (conectados al tracto digestivo de la rata).
# Barrera FITC: sham vs tie-in
fig, ax = plt.subplots(figsize=(11, 5))
sham = fig6j[fig6j.condicion == 'SI CCS Sham']['fitc_flux'].values * 1e7
tie_in = fig6j[fig6j.condicion == 'SI CCS Tie In']['fitc_flux'].values * 1e7
n_sham = len(sham); n_tie = len(tie_in)
# Test Mann-Whitney (n pequeño, no asumir normalidad)
u_stat, p_mw = stats.mannwhitneyu(sham, tie_in, alternative='two-sided')
np.random.seed(42)
x_s = np.linspace(-0.12, 0.12, n_sham); np.random.shuffle(x_s)
x_t = np.linspace(0.88, 1.12, n_tie); np.random.shuffle(x_t)
ax.scatter(x_s, sham, color='#7C3AED', s=110, alpha=0.85,
edgecolors='white', linewidths=0.5, zorder=5, label='sham (sin conexión)')
ax.scatter(x_t, tie_in, color=COLOR_CCS, s=110, alpha=0.85,
edgecolors='white', linewidths=0.5, zorder=5, label='tie-in (conectado al lumen)')
for pos, vals, color in [(0, sham, '#7C3AED'), (1, tie_in, COLOR_CCS)]:
m = vals.mean(); sem = vals.std(ddof=1) / np.sqrt(len(vals))
ax.errorbar(pos, m, yerr=sem, fmt='_', color=color,
markersize=24, markeredgewidth=3, capsize=8, capthick=1.5, zorder=6)
ax.set_xticks([0, 1])
ax.set_xticklabels(['sham', 'tie-in'], fontsize=11, fontweight='bold')
ax.get_xticklabels()[0].set_color('#7C3AED')
ax.get_xticklabels()[1].set_color(COLOR_CCS)
ax.set_ylabel('Flujo FITC-dextrán (×10⁻⁷)', fontsize=10)
ax.set_xlim(-0.4, 1.4)
pooled = np.sqrt(((n_sham-1)*sham.var(ddof=1)+(n_tie-1)*tie_in.var(ddof=1))/(n_sham+n_tie-2)); d = (sham.mean()-tie_in.mean())/pooled
ax.set_title(f'La conexión al lumen no aumentó la permeabilidad\n'
f'Mann-Whitney: p = {p_mw:.3f}, d = {d:.1f} (n pequeño: {n_sham} vs {n_tie})',
fontsize=12, fontweight='bold', pad=18)
ax.text(0.98, 0.02, '━ media ± SEM · valores menores = menos permeable',
transform=ax.transAxes, fontsize=8, color='#999999',
ha='right', va='bottom', style='italic')
fig.text(0.13, -0.04,
'Fuente: Park et al. (2026), Fig 6j — Nature Biomedical Engineering',
fontsize=7.5, color='#999999', style='italic')
plt.savefig('figuras/barrera_fitc.png', dpi=200, bbox_inches='tight')
plt.show()
print(f'Media sham = {sham.mean():.2f} × 10⁻⁷')
print(f'Media tie-in = {tie_in.mean():.2f} × 10⁻⁷')
print(f'p-value Mann-Whitney = {p_mw:.4f}')
Media sham = 8.33 × 10⁻⁷
Media tie-in = 2.66 × 10⁻⁷
p-value Mann-Whitney = 0.0571
Ahora tú#
Tres preguntas para abrir los datos:
1. ¿Cuál de los tres órganos tiene la dispersión más alta dentro del grupo CCS?
Pista: calcula el coeficiente de variación (std / mean) para fig1f, fig5c, fig5f solo en el grupo nuevo.
2. ¿Cuán grande es el efecto de TTX comparado con la variabilidad pre-TTX?
Pista: el Cohen’s d pareado se calcula como media_diferencias / std_diferencias. Compáralo con lo que dice el paper.
3. ¿La diferencia anatómica más fuerte (crypt, villus, muscle) es la misma que el paper destaca? Pista: calcula el cambio relativo en cada una y ordénalas.
# --- EXPERIMENTA AQUÍ ---
# Pregunta 1: coeficiente de variación del grupo CCS por órgano
for nombre, df, tipo_ccs in [
('Intestino delgado', fig1f, 'SI CCS'),
('Colon', fig5c, 'C CCS'),
('Estómago', fig5f, 'G CCS'),
]:
vals = df[df.tipo == tipo_ccs]['tamano_cm2'].values
cv = vals.std(ddof=1) / vals.mean()
print(f'{nombre:20s} CCS · n={len(vals):2d} · media={vals.mean():.2f} cm² · CV={cv:.2f}')
print()
print('El órgano con más dispersión es el que tiene el CV más alto.')
print('Eso te dice cuánto varía entre experimentos — no todos los confinamientos producen lo mismo.')
Intestino delgado CCS · n= 9 · media=4.78 cm² · CV=0.29
Colon CCS · n= 6 · media=3.20 cm² · CV=0.40
Estómago CCS · n= 5 · media=4.96 cm² · CV=0.59
El órgano con más dispersión es el que tiene el CV más alto.
Eso te dice cuánto varía entre experimentos — no todos los confinamientos producen lo mismo.
Fuentes#
Paper: Large-scale and innervated functional human gut tissues for transplantation via transient spheroid confinement
Nature Biomedical Engineering, 2026-05-22
Supplementary Material: Source Data — Park et al. 2026
Mismo DOI · contiene los CSVs reanalizados en este notebook
15 afirmaciones del notebook verificadas contra estas fuentes
Licencia datos: Source Data publicado bajo Creative Commons (Nature Biomedical Engineering). Licencia notebook: MIT. Repositorio: github.com/Ciencia-a-Mordiscos/lab